浙大医学院附属二院肿瘤放疗科王联聪主任医生浙大医学院附属二院放疗科王连聪
原发性中枢神经系统淋巴瘤(PCNSL)是指原发于大脑、脊髓、眼睛或软脑膜的淋巴瘤，病理特征与大B细胞淋巴瘤(DLBCL)相似，PCNSL多为B细胞起源的临床PCNSL病灶在大脑附近很常见，发生于50~70岁，PCNSL占大脑肿瘤的3%，95%以上为DLBCL，T细胞起源的其他类型PCNSL发生率PCNSL患者主要表现为精神状态的改变、颅内压增{如头痛、恶心呕吐及视乳头水肿以及局部压迫症状，包括癫痫、记忆力减退、行走不稳、视野障碍、言语模糊以及轻度偏瘫。除了脑部受累，还有10%～20%患者有眼部受累，表现为视物模糊或者诉有“漂浮物”。
一、PCNSL诊断
1、脑影像学检测
脑影像学检测对PCNSL临床诊断和鉴别诊断有重要作用。PCNSL的MRI特征是T1WI呈现等或低信号，T2WI呈现低信号等或{信号，单个或多个同质病变，比较局限，边缘不规则，90%的病变周围伴有不同程度的水肿，强化后肿瘤明显均匀一致强化是本病的特征。60%~70%的患者肿瘤为单发病炉，80%~90%的病炉位于小脑幕上。在免疫缺陷患者中，多发病灶呈环状加强。免疫缺陷患者的临床表现与免疫功能正常患者不同，前者多发病灶，几乎伴有多系统损害。由于PCNSL缺乏血管肿瘤，注入加权图像(PWI)的特征性表现为肿瘤对比明显增强，血流注入量不明显增加，但透明度明显增加的DWI呈{信号影，ADC为等信号或低信号。
PCNSL的影像学检查虽然具有一定的特点，但影像学检查有其局限性，特别是不典型的病例很难与其他颅内肿瘤和疾病进行鉴别，影像学提示PCNSL患者，需要进行立体定向活检等检查确诊。
2、立体方向活检
立体方向活检是明确诊断最有效的方法，活检的敏感性在90%以上，该方法是确诊PCNSL的主要手段，但活检时出血更严重，尤其是脑干周围的病灶检查前必须避免使用糖皮质荷尔蒙，以免降低检测率。PCNSL患者肿瘤细胞表现b细胞表面标志(CD19、CD20、CD79a等)。免疫集团化分析显示，55.5%表现Bcl-6、92.6%表现多发性骨髓瘤致癌蛋白-1(MUM-1)、51.2%表现Bcl-6和MUM1，40.2%只表现MUM1，没有表现浆细胞标志(CD38、CD138)。PCNSL具有较{的增殖活性，Ki-67阳性指数为50%～70%，甚至超过90%。肿瘤细胞一般呈弥漫性生长，肿瘤细胞浸润周围正常的大脑组织，肿瘤细胞在正常大脑组织的小血管周围形成袖套，这个征兆是PCNSL所特有的。
3、脑脊液细胞病理学检查
脑脊液细胞病理学检查是PCNSL的辅助诊断措施之一，如细胞病理学及流式细胞术分析、蛋白标志和miRNA检测等。检查前要仔细评估，对于颅内压增{患者要慎重，腰椎穿刺可能导致脑疝等并发症。
二、PCNSL的治疗
PCNSL对放疗、化疗敏感，治疗后可以逐步完全缓解，但与其他淋巴瘤相比，效果仍然不尽人意。
1、手术
手术摘除肿瘤可以暂时缓解脑神经症状，但不影响预后。临床影像学检查计划诊断为PCNSL的患者通过立体定向活检手术和神经病理明确肿瘤性质。
2、放射治疗
PCNSL单纯全脑放射治疗（WBRT)的完全缓解率为80%～90%，中位总生存期12～16个月，有10%～29%的患者可达5年生存期。放疗、化疗结合治疗PCNSL的完全缓解率为69%～87%，中位无进展生存(PFS)期为24～40个月。但是，老年患者放置化疗联合治疗后，会发生严重的神经损伤(痴呆症等)。PCNSL患者的随机Ⅲ期（551例）临床结果显示，大剂量甲氨蝶呤（HD-MTX）治疗后，无论是否给予全脑照射，患者的总生存期差异无统计学意义(32.4个月对37.1个月，=0.700)。
3、化疗
尽管化疗在治疗PCNSL中具有重要地位，但由于中枢神经系统存在血-脑屏障使得化疗效果受到一定限制；与外周淋巴瘤相比，PCNSL化疗治疗时应考虑: 选择能通过血-脑屏障的药物、药物剂量相对要大。临床医生根据药物能否通过血-脑屏障可以选择MTX、糖苷、糖皮质激素和替莫唑胺。CHOP(环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、泼尼松)方案对PCNSL几乎无效，与单独使用HD-MTX相比，加入CHOP方案也无法改善预后。根据目前的研究资料，HD-MTX是治疗PCNSL的主要手段，不同剂量MTX的疗效:WBRT前给予MTX1g/m2，患者3年的总生存率为45%~50%WBRT前每2~3周给予MTX3.5g/m2，每3周维持2~4个周期，患者3年的总生存率为32%~47%WBRT前每2周给予MTX8g/m2，患者3年的总生存率为33%~35%大剂量化疗过程中要注意患者血液学不良反应和其他脏器功能损伤，定期检测肝、肾功能及血清乳酸脱氢酶水平。因此，权衡用药安全性及疗效，MTX3.5g/m2方案是最好的选择。保持脑脊液和肿瘤组织内有效的MTX浓度是提高{治疗效果的预后因素之一，因此现在主张MTX静脉用药，维持4~6h用药时间，研究者主张维持3~4h用药时间。根据最近79例PCNSL的随机试验，给予4个周期HD-MTX(3.5g/m2)，单独使用或加入HD-Ara-C(2g/m2，日2次，第2~3天)，然后给予WBRT，完全缓和率分别为18%和46%(P=0.006)，3年的总生存率为32%和46%(P=0.070)MTX与HD-Ara-C合作时血液学不良反应增加，具体用药时建议根据患者情况和条件调整用药，预防感染和出血等并发症。
4、其他药物
利安昔单抗:本Feugier等对30例PCNSL患者采用利安昔单抗与HD-MTX联合治疗，完全缓和率达到78%，患者2年总生存率达到67%。利妥昔单抗在PCNSL中的正确作用还需要讨论。
替莫唑胺是口服烷化剂，安全性好，可通过血-脑屏障，研究结果显示，治疗复发/难治PCNSL患者的完全缓解率达到25%。Salamoon等对40例确诊PCNSL患者给予替莫唑胺联合HD-Ara-C和MTX治疗，结果显示接受该方案治疗的患者完全缓解率为85%，部分缓解率为15%，5年生存率为77%，药物不良反应在可接受范围内。但替莫唑胺联合HD-Ara-C及MTX治疗能作为PCNSL的一线治疗方案，尚需更大规模的临床试验予以证实。
PCNSL的治疗仍然是一个难题，2013年NCN指南对PCNSL的治疗进行了新的修正:Kamofsky功能状态(KPS)评价为40分以上的人，以HD-MTX为基础的化疗，根据疾病对治疗的反应和患者的一般情况决定是否进行WBRT即使用激素治疗后KPS的评价也应该给予wbrt，有助于引导患者对治疗的反应性，减少cns的发病率，提高{患者的生活质量腰椎穿刺和脊柱mri阳性，考虑鞘内化疗+局部脊柱放射治疗。脑脊液检查恶性细胞增多或脊柱mri发现阳性时，应考虑鞘内化疗的眼部检查阳性(恶性葡萄膜炎等)时，应考虑脑放疗或眼内化疗。
三、PCNSL的预后
年龄和体能状态是影响PCNSL患者预后的重要因素，多中心回顾性研究表明，有以下5个因素时预后差:①年龄>60岁②ECOG评价标准评价体能状态为2~4级③血清乳酸脱氢酶增加{④脑脊液蛋白质含量增加⑤大脑实质深处受累。在病理形态学方面，血管增生不良，反应性血管周围的t细胞浸润预后良好。综上所述，由于发病部位的特殊性和发病率相对较低，PCNSL的认识一直落后于其他部位的淋巴瘤。根据2013年NCCN指南及有关文献，HD-MTX和(或)HD-Ara-C为PCNSL患者的主要治疗手段，全脑放疗可作为补充和解救方案。PCNSL的诊断与治疗虽有不少进展，但仍存在许多难题，在今后的工作中建议多中心合作为PCNSL的诊治寻求新的途径。
