早产儿病理性黄疸的病因较多，并常有多种病因同时存在。胆红素生成过多正常情况下新生儿期胆红素的主要来源是衰老的红细胞破坏后经一系列代谢而产生。
在一些非溶血性黄疸的早产儿人群中，如：窒息、缺氧、感染、高碳酸血症和低蛋白血症等。这些早产儿的胆红素水平尚未达到传统意义上的病理性黄疸水平，但也有形成胆红素脑病的可能。所以早产儿病理性黄疸不一定都是超过生理性黄疸标准的高胆红素血症。超过生理性黄疸标准的高胆红素血症大多都应该认为是病理性的。
早产儿出生时胎儿红细胞占血细胞总数的比例比足月儿更高，出生后胎儿红细胞大量破坏产生更多的胆红素，肝脏更加不成熟，肝脏摄取、结合和排泄功能更差，血脑屏障发育更加不成熟，甚至低水平的胆红素也会透过血脑屏障形成胆红素脑病，因此早产儿高胆红素血症的标准应该更低。
